Математики KAIST и их сотрудники из Университета штата Флорида определили принцип того, как старение и такие заболевания, как деменция и ожирение, вызывают нарушения сна. Комбинация математического моделирования и экспериментов продемонстрировала, что скопление цитоплазмы, вызванное старением, деменцией и/или ожирением, нарушает циркадные ритмы в организме человека и приводит к нерегулярным циклам сна и бодрствования. Это открытие предлагает новые стратегии лечения нестабильных циклов сна и бодрствования.

Человеческие тела регулируют режим сна в соответствии с "циркадными ритмами", которые регулируются нашей системой отсчета времени, "циркадными часами". Эти часы говорят нашему телу, когда нужно отдыхать, генерируя 24-часовые ритмы белка, называемого ПЕРИОДОМ (PER).

Источник: KAIST
Содержание PER колеблется циркадным образом благодаря авторегуляторной петле отрицательной обратной связи. Это колебание обеспечивает надежное хронометрирование физиологических и поведенческих процессов в циркадном ритме, включая сон.

Количество белка PER увеличивается в течение половины дня, а затем уменьшается в течение оставшейся половины. Принцип состоит в том, что белок PER, накапливающийся в цитоплазме в течение нескольких часов, сразу попадает в ядро ​​клетки, препятствуя транскрипции генов PER и тем самым уменьшая количество PER.

Однако остается загадкой, как тысячи молекул PER могут одновременно входить в ядро ​​в сложной клеточной среде, где сосуществуют различные материалы и могут мешать движению PER. Это все равно что найти способ для тысяч сотрудников со всего Нью-Йорка заходить в офисное здание в одно и то же время каждый день.

Источник: KAIST
Пространственная стохастическая модель циркадных часов. После того как мРНК Per, M, транслируется в белок R в цитоплазме (i), PER проходит к перинуклеусу, преодолевая препятствия, будучи гипофосфорилированным (ii; серый кружок). Накопленный в перинукле PER гиперфосфорилируется кооперативным образом (iii). Затем он проникает в ядро ​​и подавляет транскрипционную активность активатора A (iv).

Группа исследователей во главе с профессором Дже Кён Ким из отдела математических наук KAIST разрешила загадку, разработав пространственно-временную и вероятностную модель, которая описывает движение молекул PER в клеточной среде.

Это исследование было проведено в сотрудничестве с группой профессора Чугона Ли из Университета штата Флорида, где проводились эксперименты, и результаты были опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) в прошлом месяце.

Пространственная стохастическая модель совместной исследовательской группы (изображение выше) описала движение молекул PER в клетках и продемонстрировала, что молекула PER должна быть достаточно конденсированной вокруг ядра клетки, чтобы одновременно фосфорилироваться и вместе войти в ядро ​. Благодаря этому переключателю синхронизации фосфорилирования тысячи молекул PER могут входить в ядро ​​в одно и то же время каждый день и поддерживать стабильные циркадные ритмы.

Источник: KAIST
В нормальной клетке (слева) поток цитоплазмы в течение нескольких часов увеличивает содержание PER в перинукле (розовая область на рисунке 2) по сравнению с периферической цитоплазмой (голубая область на рисунке 2) (i). Это вызывает резкое переключающееся гиперфосфорилирование в перинукле за счет кооперативности (ii), за которым следует синхронный вход в ядро ​​в пределах узкого временного окна (iii). Когда клетка переполнена (справа), поток цитоплазмы затруднен, и, таким образом, PER не накапливается в том же градиенте, что и в нормальной клетке (i). Это отключает резкое переключение гиперфосфорилирования PER и проникновение в ядро ​​(ii и iii).

Однако, когда старение и / или заболевания, включая слабоумие и ожирение, вызывают скопление цитоплазмы повышенными цитоплазматическими препятствиями, такими как агрегаты белка и жировые вакуоли, это препятствует своевременной конденсации молекул PER вокруг ядра клетки. В результате переключатель синхронизации фосфорилирования не работает, и белки PER попадают в ядро ​​в нерегулярное время, что делает циркадные ритмы и циклы сна-бодрствования нестабильными.

Автор исследования добавляет:

Как математик, я рад помочь в разработке новых стратегий лечения, которые могут улучшить жизнь многих пациентов, страдающих от нерегулярных циклов сна и бодрствования. Воспользовавшись этими открытиями как возможностью, я надеюсь увидеть более активный обмен идеями и сотрудничество между математическими и биологическими науками.

 ← Читайте нас в Facebook